Nicht nur an Infektionen denken

Fieber ist häufig, jedoch nicht immer der Ausdruck einer Infektion! Dieser Beitrag vermittelt praxisnahe diagnostische Prinzipien bei unklarem Fieber: Welche Leitsymptome und Laborparameter weisen die Richtung? Wie lässt sich das diagnostische Denken strukturieren, ohne in endlosen Differenzialdiagnosen zu versinken?

Fieber ist der häufigste Grund für ungeplante Arztbesuche im Kindesalter und Vorstellungen in pädiatrischen Notaufnahmen [1, 2]. In 3 von 4 Fällen liegt dem Fieber eine selbstlimitierende Infektion zugrunde [3], die in der Regel allein durch Anamnese und klinischen Untersuchungsbefund diagnostiziert werden kann.

Gleichzeitig ist Fieber bei pädiatrischen Patienten eine der Beschwerden mit der breitesten Differenzialdiagnose-Liste überhaupt [4] und umfasst ein weites Spektrum infektiöser und nichtinfektiöser Ursachen. Eine sorgfältige Beurteilung ist erforderlich, um potenziell schwerwiegende oder zu behandelnde Erkrankungen zu identifizieren und um gleichzeitig Überdiagnostik zu vermeiden.

Fieber selbst ist eine physiologische und streng regulierte Abwehrreaktion des Körpers im Umgang mit Krankheitserregern [5]. Eine erhöhte Körpertemperatur steigert unter anderem die Phagozytose, Interferonbildung, T-Zell-Aktivität und Antikörperbildung [5]. Fieber ist somit keine Krankheit, sondern eine regulierte Immunreaktion. Die oft durch elterliche Sorge getriebene Empfehlung zu einer konsequenten antipyretischen Therapie ("Fieberphobie") ist häufig unbegründet: Es gibt nach wie vor keine Daten, die einen eindeutigen klinischen Benefit einer antipyretischen Therapie für das Outcome einer Infektionserkrankung belegen [6, 7]. Bei Erwachsenen mit Sepsis konnte hingegen gezeigt werden, dass das Letalitätsrisiko durch den Einsatz von Antipyretika steigen kann [8]. Insofern muss sich eine antipyretische Therapie primär von klinischen Beschwerden wie der Beeinträchtigung durch das Fieber, nicht einer Temperaturgrenze ableiten ("Auf das Kind schauen, nicht das Thermometer") und sollte restriktiv eingesetzt werden.

Im klinischen Alltag besteht die Herausforderung darin, jene Kinder zu identifizieren, bei denen Fieber Ausdruck einer behandlungspflichtigen Infektion oder nichtinfektiösen systemischen Grunderkrankung ist, und gleichzeitig unnötige Diagnostik zu vermeiden. Entscheidend ist hierfür nicht die Anzahl der durchgeführten Labortests, sondern vielmehr eine strukturierte Anamnese, eine präzise körperliche Untersuchung und ein klar strukturiertes diagnostisches Denken.

Dieser Beitrag soll praxisnahe diagnostische Prinzipien bei unklarem Fieber vermitteln: Welche Leitsymptome und Laborparameter weisen die Richtung, und wie lässt sich das diagnostische Denken strukturieren, ohne in endlosen Differenzialdiagnosen zu versinken? Besonderer Schwerpunkt liegt auf nichtinfektiösen Ursachen unklaren oder rezidivierenden Fiebers.

Objektivierung und Klassifikation des Fiebers

Bevor die eigentliche Diagnostik beginnt, muss Fieber objektiviert und eingeordnet werden. Nicht jedes "Fieber" ist echt. Falsch gemessene oder nur geschätzte Temperaturen sind häufig [9 – 11].

Als erster Schritt sollten daher die Messmethode und die genaue Temperatur erfragt und eine Kontrollmessung durchgeführt werden.

In Deutschland spricht man üblicherweise ab einer Körpertemperatur von ≥ 38,5 °C (bzw. bei Kindern unter 3 Monaten ≥ 38,0 °C) von Fieber [7]. Hierbei gilt die rektale Messung als Goldstandard, wobei bei Kindern ab einem Jahr eine Messung mittels Infrarot-Trommelfell-Thermometer als ausreichend genau angesehen wird [7].

Der zeitliche Verlauf des Fiebers sollte ebenfalls erfragt werden. Hierbei unterscheidet man in der Regel folgende Verlaufsformen: akutes Fieber, prolongiertes Fieber und rezidivierendes Fieber (siehe Tab. 1).

Das PFAPA-Syndrom (Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, zervikale Lymphadenitis) als häufigster Vertreter von autoinflammatorischen Erkrankungen (AIE) mit periodischem Fieber zeigt dabei typischerweise eine monomorphe klinische Präsentation ohne lange fieberfreie Episoden (z. B. Sommermonate). Hingegen machen wechselnde Symptome und unregelmäßige Intervalle rekurrierende Virusinfekte als Ursache der Symptomatik wahrscheinlich. Die meisten AIE – z. B. das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) – weisen eine monomorphe Klinik, aber keine klare Periodik der Schübe auf. Die Relevanz des FMF als Differenzialdiagnose hängt dabei maßgeblich vom ethnischen bzw. populationsgenetischen Hintergrund ab, da sie bei Personen mit westeuropäischem Hintergrund nur sehr selten auftritt.

Für die Definition von Fieber unklarer Ursache ("fever of unknown origin", FUO) existieren in der Literatur verschiedene Definitionen, wobei eine Persistenz von Fieber über einen Zeitraum von mehr als 7 Tagen die gängigste Definition ist. Davon abzugrenzen ist der Begriff der viel häufigeren Manifestation eines Fiebers ohne lokalisierende Zeichen ("fever without a source", FWS). Darunter wird ein klinisches Szenario beschrieben, bei dem ein Patient Fieber aufweist und sich durch Anamnese und körperliche Untersuchung keine lokalisierten Symptome, Anzeichen oder körperlichen Befunde erheben lässt, die eine Diagnosestellung ermöglichen. Neben viralen Infektionen sind insbesondere Harnwegsinfektionen im Kindesalter ein sehr häufiger Grund für FWS.

Autoinflammatorische Erkrankung oder rekurrierende Infekte?

Wiederkehrende Fieberepisoden sind insbesondere im Kleinkindalter häufig und ebenfalls meist durch rezidivierende virale Infektionen verursacht. Nicht selten führt die Konstellation aber zu der Frage, ob der Symptomatik eine AIE zugrunde liegt. Bei AIE handelt es sich um eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, von denen das PFAPA-Syndrom in Deutschland die häufigste Entität darstellt. Entscheidend für die Abgrenzung zwischen AIE und rezidivierenden Infekten sind weniger laborchemische Untersuchungen, sondern vielmehr eine strukturierte Fieberanamnese. Hierzu gehört insbesondere das Führen eines Fiebertagebuchs durch die Eltern mit genauer Dokumentation der auftretenden Begleitsymptome. Tabelle 2 liefert eine Übersicht über die wesentlichen klinischen und anamnestischen Merkmale, die eine Abgrenzung von AIE und rekurrierenden Infekten erlauben. Ein Vergleich der Biomarker im Fieberschub und im fieberfreien Intervall ist zusätzlich essenziell, um die Differenzialdiagnosen voneinander abzugrenzen (Tab. 3) [4, 12, 13].

Differenzialdiagnosen – Denken in vier Kategorien

Grundsätzlich sollte Fieber immer im Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Kindes (Allgemeinzustand, Begleitsymptomatik, Warnzeichen) sowie der Sorge der Bezugsperson interpretiert werden [7]. Das Tempo der Untersuchung sollte sich dabei jedoch nach dem Schweregrad der Erkrankung richten und nicht allein nach Ängsten von Bezugspersonen und Behandlern [14].

Die Differenzialdiagnose des Fiebers unbekannter Ursache (FUO) gliedert sich in infektiöse und nichtinfektiöse Ursachen. Infektionen stellen dabei in allen Kohortenstudien mit bis zu 50 % die größte Subgruppe dar, die nichtinfektiösen Ursachen können in entzündlich-immunologische Erkrankungen, Malignome sowie sonstige seltene Ursachen heterogener Genese eingeteilt werden. Abbildung 1 zeigt differenzialdiagnostische Kategorien bei unklarem Fieber.

Wenngleich diese starre dichotome Abgrenzung infektiöser und nichtinfektiöser Ursachen für die diagnostische Abklärung pragmatisch ist, muss betont werden, dass Infektion und Inflammation keine binären Konstellationen, sondern in der Realität kontinuierliche Prozesse sind. Das in der COVID-19-Pandemie aufgetretene postvirale Entzündungssyndrom "Multisystem Inflammatory Syndrome in Children" (MIS-C, syn. Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome, PIMS) nach SARS-CoV-2-Infektion liefert das beste Beispiel für die enge Verflechtung von Infektion und überschießender Immunantwort: Eine scheinbar abgelaufene selbstlimitierende Virusinfektion führt zu einer verzögerten, hochakuten multisystemischen Hyperinflammationsreaktion [16].

(Okkulte) Infektionen

Aufgrund der Häufigkeit infektiöser Ursachen von FUO muss dieser Kategorie in der Abklärung eine hohe Priorität zukommen. Dabei sollten insbesondere häufige Infektionserkrankungen wie Harnwegsinfektionen oder auskultatorisch unauffällige zentrale Pneumonien oder Osteomyelitiden adäquat ausgeschlossen werden, bevor eine breite und teure infektiologische Abklärung erfolgt. Unbedingt muss vermieden werden, ohne adäquate mikrobiologische Diagnostik und klare Verdachtsdiagnose (Urinkulturen, wiederholte Blutkultur-Sets mit adäquaten Volumina) mit einer empirischen antibiotischen Therapie zu beginnen, da viele Infektionen unter antibiotischer Therapie nicht mehr adäquat diagnostizierbar sind.

Onkologische Erkrankungen

Gemeinsam mit infektiologisch-immunologischen Erkrankungen stellen onkologische Erkrankungen die zweithäufigste Ursache von FUO dar. Insbesondere bei malignomverdächtigen Begleitsymptomen (B-Symptome) oder auffälligen Befunden in der Basisdiagnostik wie Zytopenien mehrerer Zellreihen muss eine umgehende onkologische Diagnostik erfolgen. In jedem Fall ist eine antiinflammatorische Therapie mit systemischen Glukokortikoiden kontraindiziert, solange onkologische Differenzialdiagnosen nicht ausgeschlossen sind.

Immunologisch-inflammatorische Erkrankungen

In diese Erkrankungsgruppe fallen verschiedene autoinflammatorische Syndrome (z. B. M. Still), Autoimmunerkrankungen (z. B. Kawasaki-Syndrom oder systemischer Lupus erythematodes (SLE)), eine Reihe seltener monogenetischer Immundefekte (z. B. septische Granulomatose) und die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). Die ggf. notwendige immunologische Spezialdiagnostik sollte in enger Rücksprache mit einem immunologisch-rheumatologischen Zentrum erfolgen.

Varia

In der Kategorie Varia werden seltene, heterogene Ursachen von FUO zusammengefasst, die im klinischen Alltag leicht übersehen werden können. Insbesondere sollte hierbei die Fehleranfälligkeit der geschätzten Körpertemperatur und unsicherer Messmethoden (z. B. Infrarot-Stirnthermometer) herausgestellt werden [9 – 11]. Seltene Ursachen stellen dagegen medikamenteninduzierte Fieberreaktionen (z. B. auf Cephalosporine, Sulfonamide, Antiepileptika oder L-Thyroxin) und Intoxikationen dar. Bei fehlender Konsistenz zwischen Anamnese, klinischem Befund, Laborparametern und diagnostischen Befunden sollte zudem an seltene Konstellationen wie induziertes Fieber im Rahmen eines Medical Child Abuse gedacht werden.

Diagnostisches Vorgehen bei unklarem Fieber ≥ 7 Tage

Die Diagnostik bei Fieber und Entzündungszeichen beginnt nicht im Labor, sondern am Kind. Eine strukturierte Anamnese und sorgfältige körperliche Untersuchung sind die Grundpfeiler jeder Fieberdiagnostik. So lassen sich die meisten Diagnosen bereits aus Anamnese und körperlicher Untersuchung stellen und sind somit in Verbindung mit einem gezielten Basislabor treffsicherer als breite und ungezielte Spezialdiagnostik [14]. Dabei sind häufige Infektionserkrankungen mit seltener Manifestation häufiger als seltene Infektionserkrankungen mit klassischer Manifestation.

Die Kernfragen jeder Fieberanamnese

1. Zeitlicher Verlauf: Dauer, Tagesrhythmik, Muster?
2. Begleitsymptomatik: Infektsymptome oder -zeichen, Exanthem, Arthritis, Aphthen (oral oder genital), Darmentzündungen, B-Symptomatik, Lymphoproliferation, Hepatosplenomegalie, Granulome?
3. Impfstatus: Vollständig, Zeitpunkt der letzten Impfung, Impfreaktionen?
4. Umgebung: Infekte, vergleichbare Symptome in der Familie?
5. Tiere & Reisen ("Pets & travel"): Auslandsaufenthalte, Haus- & Nutztiere, Insektenstiche bzw. Zeckenbisse?
6. Familie: rheumatologische, immunologische, onkologische Erkrankungen?
7. Medikamente: mögliches Arzneimittelfieber?

Leitbefunde: Was uns wirklich weiterbringt

In der Anamnese und körperlichen Untersuchung von Patienten mit unklarem Fieber sollte dezidiert nach einem klinischen Leitsymptom gesucht werden, das einen differenzialdiagnostischen Einstieg in den Fall erlaubt. Retrospektiv gibt es in den meisten Fällen einen oder wenige spezifische laborchemische Befunde oder anamnestische Informationen, die zur Aufklärung der Diagnose führen. Bildlich gesprochen muss diese "hohle Stelle" in der Wand gefunden werden.

Diese Befunde dienen als "Wegweiser" für die Hypothesenbildung: Ein Kind mit rezidivierender Lymphadenitis, Pharyngitis und Aphthen deutet auf ein PFAPA-Syndrom hin, die häufigste AIE im Kindesalter [17]. B-Symptomatik, Hepatosplenomegalie und Blutungsneigung sprechen für eine hämato-/onkologische Erkrankung.

Wenn Infektion und Malignität als Ursachen unwahrscheinlich erscheinen, sollte auch an weitere immunologische Erkrankungen wie beispielsweise autoinflammatorische Erkrankungen gedacht werden.

Häufig bestehen Fieber, Ausschlag, Splenomegalie, Serositis, Arthritis oder Konjunktivitis als Ausdruck einer multisystemischen Entzündungsreaktion. Einige Merkmale können die Verdachtsdiagnose zusätzlich stützen:

• früher Krankheitsbeginn (meist Säuglings- oder Kleinkindalter),
• rezidivierendes Fieber mit monomorpher Symptomatik,
• positive Familienanamnese oder Konsanguinität,
• spezifischer ethnischer bzw. populationsgenetischer Hintergrund, etwa bei Verdacht auf FMF,
• fehlendes Ansprechen auf antibiotische Therapie

Ergänzend sollte bei prolongiertem oder rezidivierendem Fieber stets auch an einen zugrunde liegenden Immundefekt gedacht werden. Hinweise auf eine Störung der Immunregulation lassen sich mithilfe des Akronyms GARFIELD systematisch erfassen: Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation und chronische Darmentzündung.

Zur Einschätzung einer pathologischen Infektanfälligkeit ist das Akronym ELVIS hilfreich (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe der Infektionen). Auffällige oder atypische Erreger, ungewöhnliche Infektlokalisationen, protrahierte oder komplizierte Verläufe, hohe Therapieresistenz sowie eine ungewöhnliche Häufung insbesondere schwerer Infektionen sollten Anlass zu weiterer Diagnostik sein.

Vom klinischen Eindruck zur Labordiagnostik

Die Diagnostik bei unklarem Fieber beginnt im ambulanten Setting. Zentrale Aufgaben hierbei sind die Objektivierung des Fiebers, eine strukturierte Anamnese (inkl. Pets & Travel), die Dokumentation von Fieberverlauf und Begleitsymptomen sowie die Identifikation von Warnsymptomen (z. B. schlechter Allgemeinzustand, Blutungsneigung, Hepatosplenomegalie).

Bereits diese Schritte ermöglichen häufig eine erste differenzialdiagnostische Einordnung und stellen die Grundlage für eine zielgerichtete Weiterführung der Diagnostik dar. Im ersten Schritt kann die Durchführung einer standardisierten laborchemischen Basisdiagnostik aus wenigen, allgemein verfügbaren Parametern helfen, zwischen infektiösen, hämato-/onkologischen und immunologisch/inflammatorischen Ursachen zu unterscheiden.

Eine isolierte Erhöhung einzelner Laborwerte ist hierbei selten richtungsweisend. Bei rezidivierenden Fieberepisoden ist dagegen die Bestimmung der Entzündungsparameter im infektfreien und im schubfreien Intervall essenziell. Insbesondere bei AIE sind die Entzündungsparameter wie CRP und Calprotectin im Serum deutlich höher als bei banalen Viruserkrankungen [16]. Tabelle 3 gibt einen Überblick zur ersten sinnvollen Diagnostik bei Fieber unklarer Genese (FUO) ≥ 7 Tage und bei V. a. AIE. Fieber- und Symptomtagebücher erleichtern die Verlaufsbeurteilung erheblich und sollten den Familien frühzeitig an die Hand gegeben werden. Dies kann per App wie der Fever App (feverapp.de) oder auch handschriftlich erfolgen und stellt auch bei begrenzten Ressourcen im Praxisalltag ein einfaches, aber effektives Instrument zur weiteren Abklärung dar.

Bei konkretem Verdacht sollte die Diagnostik zudem um eine gezielte infektiologische Diagnostik (z. B. Urinkultur, Blutkultur, gezielte Serologie) und um eine passende Bildgebung erweitert werden. Hierbei stellt insbesondere die Abdomen-Sonographie (Frage nach Hepatosplenomegalie, Lymphknotenstatus, interstitieller Nephritis und Darmwandverdickung) ein Werkzeug dar, welches schon in der Praxis genutzt werden kann, um weitere Leitsymptome aufzudecken.

Persistierendes Fieber, auffällige Laborkonstellationen (sehr hohe Entzündungsparameter, Erhöhung von LDH und Harnsäure, Zytopenien) oder das Vorliegen von Warnzeichen wie einer Hepatosplenomegalie mit Trizytopenie markieren die Grenzen der ambulanten Diagnostik und sollten Anlass zur zeitnahen weiteren Diagnostik im klinischen Setting geben. Die strukturierte Vorarbeit in der Praxis ermöglicht dort eine gezielte, hypothesengeleitete Spezialdiagnostik und trägt wesentlich zu einer raschen Diagnosestellung bei.

In der Klinik kann beispielsweise ein Thorax-Röntgen bei unklarem Fieber insbesondere eine zentral gelegene oder atypische Pneumonie aufdecken, die klinisch nur schwer zu erfassen ist. Bei Verdacht auf okkulte Entzündungsherde (z. B. Osteomyelitis) stellt das MRT das Mittel der Wahl dar. Hierbei kann auch ein Ganzkörper-MRT in ausgewählten Fällen sinnvoll sein.

Führt die ambulante und stationäre Diagnostik nicht zu einer schlüssige Ursache oder zeigen sich komplexe oder widersprüchliche Befundkonstellationen, die eine weiterführende Einordnung oder Therapie erfordern, sollte eine Überweisung an ein Zentrum mit entsprechender spezialisierter Expertise erfolgen. Dies betrifft insbesondere den Verdacht auf autoinflammatorische Erkrankungen, seltene Immundefekte oder hämato-onkologische Erkrankungen, bei denen genetische, immunologische oder interdisziplinäre Spezialdiagnostik notwendig ist.

Abbildung 2 fasst den stufenweisen diagnostischen Ablauf von der Praxis über die Klinik bis zur Überweisung zum Spezialisten noch einmal zusammen:

Zusammenfassung

Fieber ist eine physiologische Antwort, keine Krankheit. Die Differenzialdiagnosen unklaren Fiebers sind breit, aber meist lösbar durch gute Anamnese, Untersuchung und Verlaufsbeobachtung. Hierbei entscheidend ist das klinische Denken: Lymphknoten, Schleimhäute, Haut, Gelenke und Organomegalien geben oft mehr Hinweise auf die Ätiologie als Laborwerte.

Ein strukturiertes Vorgehen mit Anamnese, körperlicher Untersuchung, gezielten Labor- und Verlaufskontrollen hilft, gefährliche Verläufe früh zu erkennen und unnötige Diagnostik zu vermeiden. Für den Praxisalltag gilt: Leitsymptome führen weiter als Laborwerte, und die Prätestwahrscheinlichkeit sollte in der Diagnostik stets beachtet werden.

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Erschienen in: Kinderärztliche Praxis, 2026; 97 (3) Seite 176-184