Fieber ist einer der häufigsten Vorstellungsgründe in der pädiatrischen Akutsprechstunde. Obwohl die erhöhte Körpertemperatur oft mit großen Sorgen seitens der Eltern verbunden ist, stellt es aus ärztlicher Sicht in der Regel einen der harmloseren Konsultationsanlässe dar. Meist kann die Diagnose durch Anamnese und klinische Untersuchung zügig gestellt werden und das Symptom des Fiebers ist bei zugrundeliegender infektiöser Genese mittels symptomatischer oder kurzzeitiger antibiotischer Therapie gut behandelbar [1, 2].
Wann wird Fieber zur diagnostischen Herausforderung?
Wenn das Fieber über einen gewissen Zeitraum persistiert und die genaue Ursache nicht klar identifiziert werden kann, so spricht man von Fieber unklarer Ursache (fever of unknown origin – FUO). Dies konfrontiert Ärzte mit einer Vielzahl von Differenzialdiagnosen: von versteckten Infektionen über autoimmunologische Erkrankungen bis hin zu malignen Prozessen.
In der niedergelassenen Praxis ist hier eine systematische, wenngleich ressourcenschonende Vorgehensweise entscheidend, um seltene Diagnosen mit potenziell irreversiblen oder lebensbedrohlichen Folgeschäden von den häufigen, benignen Ursachen zu unterscheiden.
Ziel dieses Artikels ist es, einen praxisorientierten Überblick zu Definition, Ursachen, diagnostischem Vorgehen und therapeutischem Management zu geben – unter Berücksichtigung aktueller Entwicklungen bei laborchemischen Biomarkern und bildgebenden Verfahren.
Was ist FUO?
Über viele Jahre mangelte es an einer standardisierten Definition hinsichtlich Körpertemperatur und Zeitraum des Fieberns. Die ursprüngliche, primär bei Erwachsenen etablierte Definition von Petersdorf und Beeson aus dem Jahre 1961 setzte eine in mindestens zwei Messungen erhobene Körpertemperatur über 38,3 °C bei einer Fieberdauer über 3 Wochen und einer fehlenden Diagnose nach einer Woche stationärer Evaluation voraus [3].
Hinsichtlich der Möglichkeiten präziserer und prompterer laborchemischer Techniken wurde diese Interpretation zugunsten einer kürzeren Fieberperiode verlassen. Die aktuell etablierte Definition umfasst eine mindestens einmal täglich gemessene Temperatur über 38,3 °C über einen Zeitraum von mehr als 8 Tagen ohne klare Identifikation der Ursache nach einer initialen ambulanten Basisevaluation. Der zeitliche Faktor unterscheidet dabei vom Fieber ohne Fokus (fever without source – FWS), welches bis zu einer Woche andauern und in ein FUO übergehen kann [4].
Das Fieber kann dabei kontinuierlich vorhanden sein oder einer bestimmten Dynamik folgen, aus der wertvolle diagnostische Schlüsse gezogen werden können. Remittierendes Fieber ist durch größere tägliche Temperaturschwankungen gekennzeichnet, wobei die Körpertemperatur zwar abfällt, jedoch nicht auf Normwerte zurückkehrt. Bei intermittierendem Fieber treten hingegen deutliche Schwankungen mit fieberfreien Phasen auf. Das rekurrierende Fieber zeichnet sich durch wiederkehrende Fieberschübe über Tage bis Wochen aus, zwischen denen längere fieberfreie Intervalle liegen. Periodisches Fieber folgt einem regelmäßigen zeitlichen Muster [4, 5].
Ursachen des FUO: zwischen Infektion, Autoinflammation und Neoplasie
Das Spektrum an potenziellen Ursachen des FUO ist breit, hat sich über die letzten Jahrzehnte stark verändert und unterliegt erheblichen geographischen und demographischen Unterschieden. Verbesserte Diagnostik ermöglicht die Aufklärung in bis zu 90 % der Fälle [4]. Grob kann man in 4 ätiologische Gruppen einteilen, wobei in den Industriestaaten Infektionskrankheiten mit ca. 50 % der Ursachen dominieren. Für ungefähr 10 – 20 % der Fälle sind autoimmunologische/autoinflammatorische Prozesse verantwortlich, etwa 10 % machen onkologische Erkrankungen aus. In die Gruppe der weiteren Ursachen (10 %) fallen unter anderem neurologische, metabolische, iatrogene und artifizielle Störungen [4, 6].
Abbildung 1 gibt einen detaillierten Überblick über mögliche Ursachen.
Diagnostische Abklärung
Eine systematische, strukturierte und stufenweise Abklärung ist essenziell für eine sinnvolle und ressourcenschonende differenzialdiagnostische Eingrenzung (vgl. Tab. 1). Initial sollte anhand Anamnese und klinischer Untersuchung rasch eingeschätzt werden, ob die Abklärung ambulant oder stationär erfolgen sollte [4].
Anamnestisch sollte gezielt nach Hinweisen auf systemische oder okkulte Erkrankungen gesucht werden. Wichtig hierbei sind Fragen nach Verlauf und Muster des Fiebers, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, lokalisierten Schmerzen, Schlafstörungen und Auslandsaufenthalten.
Höhe und Dynamik des Fiebers sollten mit den erhobenen Vitalzeichen korreliert werden. Weiterhin dient ein Blick ins U-Heft der Detektion eines möglichen Perzentilen-schneidenden Wachstums. Die körperliche Untersuchung muss alle Organsysteme einschließen, sollte im Verlauf regelmäßig wiederholt werden und auf subtile klinische Befunde fokussieren. Warnzeichen sind hierbei eine Hepatosplenomegalie, persistierende Lymphknotenschwellungen, Herd- oder unklare Hautbefunde und Trommelschlegelfinger.
Die Basislabordiagnostik umfasst ein Differenzialblutbild mit Blutausstrich, die Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein, ggf. Procalcitonin, Ferritin, Laktatdehydrogenase, Leber- und Nierenwerte, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Creatinkinase, Triglyzeride sowie eine basale Gerinnungsanalyse inklusive Faktor VIII und Von-Willebrand-Antigen. Eine Stuhluntersuchung zum Ausschluss von okkultem Blut und Inflammation (Calprotectin) sollte ergänzt werden.
Zur mikrobiologischen Grundabklärung gehören Urinstatus und -kultur sowie Blutkulturen, je nach Klinik, zudem eine Stuhl- oder Liquordiagnostik und Abstriche der entsprechenden Lokalisation sowie einmalig eine Tuberkulose-Diagnostik mittels Interferon-γ-Release-Assay oder bei Kindern unter 5 Jahren ein Tuberkulose-Hauttest.
Bildgebend sollte ein Röntgen-Thorax bei Atemwegssymptomen, eine sonographische Untersuchung des Abdomens bei Bauchschmerzen und ein EKG/Echokardiogramm bei Verdacht auf eine kardiale Beteiligung erfolgen.
Ergeben sich während dieser initialen Evaluierung ätiologische Hinweise, schließt sich eine spezifischere Fokus-bezogene Diagnostik an. In Hinblick auf eine potenzielle infektiöse Genese umfasst diese je nach Verdacht weiterführende Serologien, Direktnachweise und spezifische Tests beispielsweise zum Ausschluss von Malaria. Die autoinflammatorische bzw. autoimmunologische Diagnostik ist wiederum vielschichtig und richtet sich nach Anamnese, Begleitsymptomen und Laborbefunden. Im Vordergrund stehen Antikörper- und Komplementanalysen, Immunglobulinbestimmungen sowie Inflammationsparameter. Bei Verdacht auf eine onkologische Genese ist eine rasche weiterführende Diagnostik indiziert. Neben den bereits in der Basisdiagnostik enthaltenen Laborbefunden sollte die Bestimmung von Harnsäure und Elektrolyten, Tumormarkern je nach vermuteter Entität und ggf. eine Knochenmarkspunktion erfolgen. Nach stattgehabter Sonographie von Abdomen und Lymphknotenstationen kann sich weitere Schnittbildgebung (CT, MRT) als sinnvoll erweisen [7, 8].
Das 18F-FDG-PET-CT hat in den letzten Jahren als wertvolles ergänzendes Diagnoseverfahren an Bedeutung gewonnen, um fokale Entzündungen, okkulte Infekte und neoplastische Läsionen zu identifizieren. In aktuellen Studien konnte in nahezu 50 % der ungeklärten kindlichen FUO-Fälle ein relevanter pathologischer Befund mittels PET-CT nachgewiesen werden, wodurch eine gezielte Biopsie und Diagnosesicherung ermöglicht wurde. Zusätzlich zur limitierten spezifischen Aussagekraft muss hier jedoch auch das Risiko der Strahlenexposition kritisch abgewogen werden. Der Einsatz des Verfahrens ist somit nach Ausschöpfung konventioneller Diagnostik und unter Berücksichtigung der klinischen Dringlichkeit zu rechtfertigen [4, 9, 10].
Eine stationäre Aufnahme ist bei klinisch stabilem Kind zunächst nicht erforderlich. Unabdinglich wird diese jedoch bei reduziertem Allgemeinzustand oder Sepsiszeichen sowie bei den in Tabelle 2 genannten "Red Flags", die Hinweise auf Malignität oder eine schwere Systemerkrankung geben. Bei einer erschöpften ambulanten Diagnostik ohne Befund und bei Notwendigkeit von Punktionen, Biopsien oder der Durchführung spezieller bildgebender Verfahren sollte das Kind ebenfalls stationär aufgenommen werden [11]. Zudem profitieren die Kinder ggf. von der Möglichkeit der interdisziplinären Zusammenarbeit, welche im stationären Setting einfacher zu bewerkstelligen ist [12].
Klinisches Management
Bei klinisch stabilem Kind, negativem Basisscreening und ausbleibenden Hinweisen auf Red Flags ist nach Ausschluss der schwerwiegenden Ursachen ein geduldiges, strukturiertes Abwarten die empfohlene Strategie. Serologische Überdiagnostik ohne erhöhte Vortestwahrscheinlichkeit aus Anamnese, Status und Basisuntersuchungen sollte vermieden werden.
Die symptomatische Therapie ist initial von zentraler Bedeutung und umfasst eine ausreichende Hydratation sowie rationale Antipyrese je nach Höhe des Fiebers und subjektiver Beeinträchtigung des Kindes. Nicht notwendige Medikamente sollten bei potenziell ebenfalls möglichem Medikamenten-induziertem Fieber abgesetzt werden [13, 4].
Die Verabreichung von empirischen Antibiotika muss streng indikationsbezogen erfolgen. Sie sollte ausschließlich bei starkem klinischem Verdacht auf eine, ggf. atypische, bakterielle Infektion und nach erfolgter mikrobiologischer Diagnostik initiiert werden.
Glukokortikoide können eine schwerwiegende Diagnose maskieren. Sie dürfen nur verabreicht werden, wenn Infektionen (insbesondere Tuberkulose, Pilze) und Malignome (unter anderem mittels Knochenmarkspunktion) weitestgehend ausgeschlossen wurden. Steroide können diese Erkrankungen fatal verschlechtern. Besteht ein hoher Verdacht auf eine nicht-infektiöse inflammatorische Erkrankung, kann eine probatorische Steroidtherapie über maximal 3 Wochen in Betracht gezogen werden. Die Reaktion auf diese Therapie dient selbst als wichtiges diagnostisches Kriterium. Bleibt die Besserung innerhalb dieser Frist aus, müssen andere Differenzialdiagnosen umgehend erneut ausgeschlossen werden [1, 14].
Eine transparente und offene Kommunikation mit den Eltern ist für den Behandlungserfolg essenziell. Sie müssen im diagnostischen Prozess mitgenommen und über die Komplexität des FUO und die Notwendigkeit des gestuften, manchmal abwartenden Vorgehens aufgeklärt werden. So können Ängste reduziert und Vertrauen geschaffen werden. Gleichzeitig müssen die Bezugspersonen über die wenigen, aber ernsten Red Flags informiert werden, die eine sofortige Wiedervorstellung in der Praxis oder Klinik erfordern [7].
Prognose
Die Prognose des kindlichen FUO ist generell als gut einzustufen, auch wenn die Abklärung zu den herausforderndsten Problemen der Allgemeinpädiatrie zählt. Wie oben bereits erwähnt, kann die zugrundeliegende Ursache letztlich in etwa 75 bis 90 % der Fälle identifiziert werden. Kann auch nach intensiver Evaluierung keine definitive Diagnose gestellt werden, so sistiert das Fieber in der Mehrzahl dieser Fälle spontan. Diese undifferenzierten FUO-Fälle haben in der Regel eine exzellente Langzeitprognose und werden retrospektiv oft atypisch verlaufenden Viruserkrankungen zugeschrieben [4, 7].
Während in den 1970er-Jahren noch Mortalitätsraten von 6 – 9 % zu verzeichnen waren, hat sich die Prognose des FUO in den letzten Jahrzehnten weiter verbessert.
Ein ungünstiger Verlauf ist vor allem mit einer verzögerten Diagnose von therapiebedürftigen Prozessen assoziiert, zudem abhängig von der dem Fieber zugrunde liegenden Erkrankung.
Selbst wenn das Fieber spontan sistiert und die Ätiologie unklar bleibt, ist ein engmaschiges Follow-up dringend angeraten. Dies ist notwendig, um die spätere Manifestation einer chronischen Erkrankung zu erfassen, die initial okkult verlief. Hierzu zählen insbesondere Autoinflammationssyndrome oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, die sich erst im Verlauf klinisch voll entfalten [15, 16].
Ausblick
Vor dem Hintergrund der aktuellen Entwicklungen zeichnet sich ab, dass die Diagnostik des FUO bei Kindern in den kommenden Jahren zunehmend von molekularen und datenbasierten Verfahren profitieren wird. Moderne Techniken wie die metagenomische Next-Generation-Sequenzierung (mNGS) ermöglichen bereits heute den ungerichteten Nachweis seltener oder unerwarteter Erreger direkt aus Patientenproben und erweitern damit das diagnostische Spektrum über konventionelle Kulturmethoden hinaus. Auch metabolomische und proteomische Ansätze, die Muster pathophysiologischer Stoffwechsel- oder Entzündungsprozesse analysieren, könnten künftig helfen, infektiöse von nichtinfektiösen Ursachen schneller zu unterscheiden.
Diese Verfahren stehen aktuell noch am Anfang ihrer klinischen Validierung. Ihr Einsatz ist derzeit durch hohe Kosten, eine eingeschränkte Verfügbarkeit und unklare klinische Signifikanz limitiert.
Insgesamt lässt sich jedoch erwarten, dass die zunehmende Integration von molekularer Diagnostik, Biomarkern und datenbasierten Analysemodellen die Aufklärungsrate bei FUO langfristig steigen wird – vorausgesetzt, diese Methoden werden gezielt, evidenzbasiert und im Kontext eines strukturierten diagnostischen Algorithmus eingesetzt [4, 11, 16].
Wesentliches für die Praxis . . .
- Fieber unklarer Ursache (FUO) bezeichnet eine mindestens einmal täglich gemessene Temperatur ≥ 38,3 °C über einen Zeitraum ≥ 8 Tage ohne klare Identifikation der Ursache nach initialer Basisevaluation.
- Ein strukturierter Abklärungsalgorithmus ist wichtig für eine effektive differenzialdiagnostische Eingrenzung und ambulante Ressourcennutzung.
- "Red Flags" sollten ernst genommen werden, sie erfordern eine anschließende sofortige weitere, evtl. stationäre, Abklärung.
- Eine transparente Elternkommunikation schafft Vertrauen und hilft bei der Diagnosestellung.
- Ein interdisziplinärer Austausch und eine frühzeitige Konsultation von Spezialisten für das jeweilige pädiatrische Fachgebiet tragen erheblich zur Ursachenfindung bei.
- Die Prognose des FUO im Kindesalter ist generell als gut einzustufen.
Erschienen in: Kinderärztliche Praxis, 2026; 97 (3) Seite x-x