Im Rahmen der natürlichen Erregerexposition erleiden Kinder in den ersten Lebensjahren, vor allem bei Eintritt in eine Gemeinschaftsunterkunft wie dem Kindergarten, eine Vielzahl an fieberhaften Infekten mit Fokus vor allem auf die oberen Atemwege und den Gastrointestinaltrakt. Im Durchschnitt erleiden Kinder bis zum Alter von 12 Jahren knapp 22 Infekte der oberen Luftwege [1]. Bis zu 11 Episoden/Jahr bis zum Alter von 2 Jahren, 8 Episoden/Jahr im Vorschulalter und 4 Episoden/Jahr im Schulalter werden als normale Anzahl an Infekten angesehen [1].
Auf der anderen Seite zeigen auch Kinder mit einem angeborenen oder erworbenen Immundefekt als erstes Symptom ihrer Grunderkrankung häufig eine Infektion. Zur Unterscheidung zwischen einer physiologischen und einer pathologischen Infektanfälligkeit kann das Akronym ELVIS (Tab. 1) als Orientierung dienen.
Warnzeichen für Störungen des Immunsystems
Hinweise auf einen Immundefekt sind:
- Infektionen mit ungewöhnlichen oder niedrig virulenten Erregern, z. B. Pneumocystis jirovecii oder Mycobacterium avium, oder invasive Pilzinfektionen,
- eine ungewöhnliche Lokalisation von Infektionen, z. B. ein tiefer Organabszess,
- ein prolongierter Verlauf von Infektionserkrankungen,
- eine unerwartete Intensität einer Infektionserkrankung, z. B. eine schwere, krankenhauspflichtige Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion im Kleinkindalter oder Major-Infektionen wie nekrotisierende Pneumonie oder Meningitis und
- eine ungewöhnliche Summe von Infektionen [2].
Diese 5 Kriterien machen deutlich, dass die reine Anzahl an Infektionen nur eine untergeordnete Rolle in der Bewertung pathologischer Infektanfälligkeit spielt. Viel eher geht es bei einer immunologischen Infektanamnese darum, ungewöhnliche oder schwere Episoden zu identifizieren. Dabei dient auch die Frage nach erforderlichen intravenösen antibiotischen Gaben oder stationären Aufenthalten.
Neben Infektionen gibt es eine Reihe an weiteren klinischen Zeichen, die auf eine angeborene Störung des Immunsystems hinweisen, vor allem in Form von immundysregulativen Symptomen. Relevante Zeichen einer Immundysregulation werden mit dem Akronym GARFIELD (Tab. 1) zusammengefasst:
- Granulome, die z. B. durch Mykobakterien oder Rötelnimpfvirus, oft aber ohne Erregernachweis auftreten.
- Autoimmunität in jeglicher Ausprägung, am häufigsten Autoimmunzytopenien, aber auch z. B. neuroinflammatorische Erkrankungen, ungewöhnlich frühe Manifestationen von Diabetes mellitus Typ 1 oder das gleichzeitige Auftreten von multiplen Autoimmunerkrankungen verschiedener Organsysteme.
- Rezidivierendes Fieber, vor allem ohne klaren klinischen Fokus oder mit einer festen Periodik.
- Ekzeme, oft Manifestation in sehr jungem Alter, atypisch oder schwer verlaufend.
- Lymphoproliferation im Sinne einer Spleno- oder Hepatomegalie oder persistierende, Lymphadenopathie.
- chronische Diarrhö als Ausdruck einer entzündlichen Darmerkrankung [2].
Da Immundefekte häufig eine genetische Ursache haben, ist auch die Familienanamnese wichtig zu erheben – mit Frage nach Konsanguinität, Fehlgeburten, ungewöhnlichen Todesfällen von Geschwistern oder Angehörigen sowie bekannten Autoimmunerkrankungen, rheumatologischen oder chronisch entzündlichen Erkrankungen oder Lymphomen. Auch syndromale Manifestationen können Hinweise auf einen Immundefekt geben.
Dies zeigt das breite Spektrum an klinischen Manifestationen, das Patientinnen und Patienten mit einer Störung des Immunsystems aufweisen können. Da der Begriff Immundefekt primär mit Infektanfälligkeit assoziiert wird und damit die immundysregulativen Erkrankungen nicht gut erfasst werden, wird zunehmend nicht mehr von Immundefekten gesprochen, sondern von angeborenen Störungen der Immunität ("inborn errors of immunity") [3].
Sinnvolle Stufendiagnostik
Am Anfang steht eine gründliche zielgerichtete körperliche Untersuchung. Ein sorgfältiger Hautbefund ist wichtig. Das Erheben des Lymphknotenstatus (zervikal, axillär und inguinal), sowie die Palpation der Milz kann Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung liefern. Aber auch das vollständige Fehlen des lymphatischen Gewebes inklusive Fehlen der Gaumen-Tonsillen kann ein Hinweis auf einen Immundefekt sein. Zudem ist es wichtig, Gedeihstörungen, auffallend durch ein Perzentilen-flüchtiges Wachstum, wahrzunehmen. Auch auf syndromale Manifestationen sollte geachtet werden, da eine Reihe von syndromalen Grunderkrankungen, wie das Mikrodeletionssyndrom 22q11 oder CHARGE-Syndrom, mit einer Einschränkung des Immunsystems einhergehen können [4].
Tabelle 2 zeigt die immunologische Stufendiagnostik im Überblick.
1. Stufe: Immunologische Basis-Diagnostik
Wenn nach ausführlicher Anamnese und klinischer Untersuchung mit Orientierung an den Merkhilfen ELVIS und GARFIELD ein Verdacht auf eine Schwäche des Immunsystems besteht, ist eine immunologische Stufendiagnostik vorzunehmen. Stufe 1 dient dazu, grobe Auffälligkeiten in der zellulären oder humoralen Immunabwehr festzustellen, sowie differenzialdiagnostisch andere Ursachen einer Infektanfälligkeit oder Immundysregulation auszuschließen. Laborchemisch sollte ein Differenzialblutbild, unter Berücksichtigung der Absolutwerte mit altersentsprechenden Referenzwerten, durchgeführt werden. Leuko-, Lympho-, Neutro-, Monozyto- oder Thrombozytopenie können ein erster Hinweis auf einen Immundefekt sein und bedürfen weiterer Abklärung.
Zudem sollten die Immunglobuline IgA, IgM, IgG und IgE als Grundparameter der humoralen Immunität bestimmt werden. Dabei ist auf alterstypische Normbereiche zu achten [5]. Zudem sollte bei der Bewertung von Immunglobulinspiegeln die Anwesenheit von mütterlichen Antikörpern in den ersten 6 Lebensmonaten berücksichtigt werden. Auch erhöhte IgE- , IgM- oder IgG-Konzentrationen können auf einen Immundefekt hinweisen. Eine Bestimmung der IgG-Subklassen ist kein Bestandteil der immunologischen Basisdiagnostik, da bei relativ hohen Laborkosten der Aussagewert gering ist.
Wichtiger ist die Überprüfung der humoralen Immunantwort mittels Impftiter. Als robuste Impftiter-Assays haben sich Tetanus-, für die Totimpfstoffe, und Röteln- oder Maserntiter für die Lebendimpfung etabliert. Tetanustiter eigenen sich besonders zur Überprüfung der Immunantwort, da der Anteil der vollständigen Seroprotektion in der Gesamtbevölkerung hoch ist und die Antikörperspiegel weniger schwanken als bei anderen Totimpfstoffen wie Diphterie-Antikörper [6]. Zudem kann bei rezidivierenden Infektionen der Atemwege die Bestimmung der Pneumokokken-Impftiter sinnvoll sein. Zusätzlich sollten Leber-/und Nierenparameter, Eisenstatus, Schilddrüsenparameter und CRP zum Ausschluss sekundärer Ursachen wie Mangelzustände, Proteinverlust oder chronischer Entzündungen bestimmt werden. In der Differenzialdiagnostik sollte neben allergischen Erkrankungen auch an zystische Fibrose, Refluxerkrankungen, Eisenmangel und maligne Erkrankungen als Ursache von Infektanfälligkeit gedacht werden.
2. Stufe: Erweiterte immunologische Abklärung
Es ist wichtig zu wissen, dass die Basisdiagnostik eine Vielzahl an Immundefekten nicht erfassen kann [2]. Daher sollte bei auffälliger klinischer Untersuchung, Vorliegen von immundysregulativen Symptomen oder ungewöhnlichen oder schwerverlaufenden Infektionen in der Vergangenheit trotz unauffälliger Basisdiagnostik Kontaktaufnahme zu einem immunologischen Zentrum erfolgen. Der fachliche Austausch zwischen Spezialambulanz und kinderärztlicher Grundversorgung kann die weitere diagnostische Planung und damit im Endeffekt auch die möglichst frühzeitige Diagnosestellung sehr positiv beeinflussen. Um die Zeit bis zu einem Termin in einer immunologischen Spezialambulanz zu nutzen, sollte den Eltern ein Symptomkalender ausgehändigt werden, in dem Symptome wie Fieber inklusive Dauer und möglicher Therapien eingetragen werden.
Die erweiterte immunologische Diagnostik beinhaltet eine Lymphozytenphänotypisierung mithilfe der Durchflusszytometrie, zur quantitativen Bestimmung der Lymphozyten-Subpopulationen wie T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen und deren Differenzierung. Bietet die Anamnese Hinweise auf rezidivierende Infektionen durch bekapselte Erreger wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis oder Haemophilus influenza ist eine funktionelle Komplementdiagnostik mittels CH50 und Bestimmung von C3 und C4 sinnvoll. Außerdem kann bei begründetem Verdacht aufgrund von häufigen bakteriellen Infektionen wie Sinusitiden oder Pneumonien oder fehlender Impftiter nach regelhafter Impfung die Bestimmung der IgG 1 – 4 Subklassen zum Ausschluss eines Immunglobulin-Subklassenmangels erfolgen. Dies ist jedoch aufgrund der physiologischen B-Zell- und damit verbundenen Immunglobulin-Subklassen-Entwicklung erst ab einem Alter von 4 Jahren sinnvoll.
3. Stufe: Immunologische Funktionstests und genetische Diagnostik
Bei weiterhin bestehendem Verdacht auf eine Störung des Immunsystems können spezielle immunologische Funktions-Assays durchgeführt werden. Dabei existieren vergleichsweise einfache Funktionstests, die eine hohe diagnostische Aussagekraft besitzen – beispielsweise der oxidative Burst-Test als Bestätigungs- bzw. Ausschlusstest einer septischen Granulomatose-Erkrankung. Die Mehrzahl der immunologischen Funktionstests, in denen Zellfunktionen wie Proliferation, Proteinphosphorylierung, Zytokinproduktion oder Zytotoxizität untersucht werden, liefern hingegen häufig keine klaren dichotomen Ergebnisse. Vielmehr sind sie im diagnostischen Kontext als ergänzende Bausteine zu verstehen, die in Zusammenschau mit klinischen Befunden und weiteren laborchemischen Parametern zur differenzierten Beurteilung der Immunfunktion beitragen [7].
Als Routineuntersuchungen etabliert sind ebenfalls intrazellulare Färbungen zum Nachweis der Proteinexpression, z. B. des WASP-Proteins bei V. a. Wiskott-Aldrich-Syndrom oder FOXP3 bei V. a. IPEX-Syndrom.
Updates in der immunologischen Diagnostik
In zwei Bereichen hat die immunologische Spezialdiagnostik in den letzten Jahren besondere Bedeutung erlangt. Seit 2019 wurde das Neugeborenenscreening auf schwere angeborene T-Zell-Defekte in Deutschland implementiert [8]. Die sorgfältige und zügige Abklärung auffälliger Screeningbefunde erfolgt in einem ersten Schritt mittels Lymphozytentypisierung einschließlich der Quantifizierung naiver T-Zellen. Bei Auffälligkeiten sollten zügig auch Untersuchungen der T-Zell-Proliferation und des T-Zell-Repertoires durchgeführt werden. Der zweite Bereich ergibt sich aus der immer häufiger durchgeführter genetischer Screeningdiagnostik. Mit zunehmender Anzahl dieser Verfahren werden immer mehr Varianten gefunden, deren klinische Bedeutung gegenwärtig unklar ist (Varianten unklarer Signifikanz, VUS, [9]). In vielen Fällen können validierte immunologische Funktionstests zur Klärung der klinischen Signifikanz beitragen.
Den größten Fortschritt für die immunologische Diagnostik gab es sicherlich im Bereich der Genetik. Die ersten Gene für schwere B- und T-Zell-Defekte (BTK für die "X-linked agammaglobulinemia", XLA [10] und IL2RG für "X-linked severe combined immunodeficiency", X-SCID [11]) wurden bereits 1993 beschrieben. Mit der Entschlüsselung des humanen Genoms ist es in den letzten zwei Jahrzehnten zu einem enormen Erkenntnisgewinn gekommen. Inzwischen sind mehr als 500 inborn errors of immunity beschrieben, und es kommen andauernd neue Erkrankungsbeschreibungen hinzu [3].
Durch die neuen Erkenntnisse hat sich der Stellenwert der genetischen Untersuchung in den diagnostischen Algorithmen verändert. Es gibt mittlerweile viele universitäre und kommerzielle Anbieter, die spezielle Panel-, aber auch genomweite Untersuchungen mit der Fragestellung nach genetischen Störungen des Immunsystems anbieten. Dabei sind auch die Kosten der Untersuchungen gesunken und die Verfügbarkeit der Daten deutlich schneller geworden. Die Identifikation von genetischen Ursachen eines Immundefekts erhöht die Chance für spezifische therapeutische Ansätze und kann als wichtige Information bei der Familienplanung dienen.
Trotzdem gibt es weiterhin genetische Erkrankungen des Immunsystems, die durch die herkömmliche Panel-/Exomdiagnostik nicht erfasst werden können. Ein Beispiel hierfür ist das autoimmune Lymphoproliferative Syndrom (ALPS). Bei ca. 80 % der betroffenen Patientinnen und Patienten wird eine Keimbahnmutation im FAS-Gen im Vollblut nachgewiesen. Bei 10 % der Patientinnen und Patienten kann die Diagnose jedoch nur gestellt werden, wenn der Test in einer bestimmten angereicherten T-Zell-Population (doppelt-negative T-Zellen) durchgeführt wird, da die Mutation nur einen kleinen Teil der Blutzellen betrifft (somatische Mutation) [12]. Bei weiteren 10 % der ALPS-Patientinnen und -patienten liegen komplexe Deletionen oder Promoter-Mutationen vor, die in konventionellen genetischen Analysen nicht erfasst werden [13]. Diese Schwierigkeiten tragen dazu bei, dass immer noch bei mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten, vor allem mit Antikörpermangel- und autoimmun-lymphoproliferativen Erkrankungen, trotz ausgeprägter Phänotypen noch keine genetische Diagnose gegeben werden kann. Die Entscheidung zur Einleitung invasiver Therapien, wie der Stammzelltransplantation, muss daher weiterhin von Expertinnen und Experten in Zusammenschau aller verfügbaren Informationen und ggf. auch ohne eine klare genetische Diagnose getroffen werden.
- Die Akronyme ELVIS (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) und GARFIELD (Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, Ekzeme, Lymphoproliferation, Darmentzündung) helfen, Warnzeichen für angeborene Immundefekte zu erkennen.
- Stufenweise Diagnostik vermeidet Überdiagnostik und ermöglicht eine zielgerichtete Abklärung.
- Frühzeitige Kontaktaufnahme zu immunologischen Zentren kann die Zeit zur Diagnosestellung verkürzen und das Outcome verbessern.
Erschienen in: Kinderärztliche Praxis, 2026; 97 (3) Seite x-x